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提到阿尔茨海默病，人们可能首先想到β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白这两个患者大脑的标志性特征。它们也曾经是新药研发的主要靶点。然而，日前阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》指出，基于对衰老和阿尔茨海默病发病机理更深入的理解，现有的研发管线已经不再专注于Aβ和tau蛋白，而是针对多样的创新靶点。随着对生物标志物的深入研究和对临床试验的优化，目前的研发管线不但有望产出有效的疗法，而且可能为患者提供个体化的组合疗法，达到更好的治疗效果。
报告指出，目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变阿尔茨海默病的疾病进程。在这118款疗法中，高达77%的疗法针对错误折叠蛋白（Aβ和tau）以外的创新靶点。涉及与衰老和神经退行性疾病病理发生相关的多个领域，包括：神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传和表观遗传学等等。
▲旨在改变疾病进程的在研疗法针对的靶点类型（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）
对创新靶点的关注在早期临床试验中更为明显，根据ADDF网站上展示的报告，在2017、2018和2021年，靶向错误折叠蛋白的疗法在1期临床疗法中的比例分别为43%，25%和19%。在早期阿尔茨海默病疗法中，针对神经保护、炎症、遗传和表观遗传学靶点的疗法比例显著增加。
针对这些新靶标类型的在研疗法不少已经进入3期临床开发阶段。比如，2021年处于3期临床开发的多款疗法针对线粒体和代谢功能。所有的细胞都需要能量才能维持健康功能，而大脑中的神经细胞消耗的能量尤其多。随着我们的衰老，细胞的“能量工厂”线粒体的功能出现障碍。Cerecin公司开发的tricaprilin是一款中链甘油三酯的高纯度口服制剂，它通过诱导酮症状态来改善线粒体代谢。很多阿尔茨海默病患者会出现胰岛素抗性，2型糖尿病也是阿尔茨海默病的风险因子之一。提高胰岛素敏感性是治疗阿尔茨海默病的一个研发方向，目前，哥伦比亚大学与多所大学合作，正在检验长效二甲双胍，在预防阿尔茨海默病方面的疗效。近日，诺和诺德也启动了3期临床试验，评估其口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）治疗早期阿尔茨海默病患者的疗效，这项全球性临床试验也将在中国招募患者（详情请见药明康德今日推送第7条）。
在调节神经突触活性方面，AgeneBio公司开发的AGB101是一款低剂量的抗癫痫药物。阿尔茨海默病早期，患者与记忆相关的海马回中会出现神经过度活跃。AGB101能够让大脑的神经活动恢复正常。在降低炎症方面，BioVie公司开发的NE3107是一款ERK小分子抑制剂，它能够抑制全身性炎症，降低胰岛素抗性，目前也在3期临床试验中接受检验。针对创新靶点的多款在研疗法提供了从不同角度针对衰老过程，治疗阿尔茨海默病的可能。然而，检验创新疗法的疗效通常是一个漫长的过程，近年来科学家们也在采用多种策略来加快药物开发的过程。
其中一个关键是对生物标志物的开发。历史上，与阿尔茨海默病相关的生物标志物比较少，主要为大脑的Aβ和tau蛋白沉积。然而随着在研疗法靶向更多不同的靶标，它们需要更多的生物标志物来确认药物是否产生了预想的作用。阿尔茨海默病药物发现基金会首席科学官Howard Fillit教授在药明康德全球论坛中曾经指出，阿尔茨海默病的主要风险因素是衰老，治疗这类神经系统疾病，真正需要战略性思考的是，如何将老化过程的生物学认识转化为新药。生物标志物，将切实帮助我们把衰老生物学转化为新疗法。在生物标志物的神经影像学和血液检查方面取得的进展，不但可以据此将阿尔茨海默病患者细分成不同的亚型，而且还可以帮助进行临床试验，检验针对不同亚型的药物的疗效。通过读取生物标志物的信号，可以早期临床试验中评估在研疗法是否按照其作用机制产生疗效。
▲Howard Fillit教授在药明康德全球论坛中分享阿尔茨海默病药物开发的洞见
另一个加速药物开发的策略是“老药新用”——探索已经获得监管机构批准的药物，或用于其它疾病的在研药物，治疗阿尔茨海默病的疗效。报告指出，目前临床在研疗法中有35%为“老药新用”。已经获批的药物由于安全性已经得到确认，可以迅速进入临床试验，缩短了药物开发的时间。比如，近日美国Gladstone研究所黄亚东教授团队发现一款名为布美他尼的利尿剂，不但在动物模型中缓解认知和学习缺陷，真实世界数据还显示它可以将患上阿尔茨海默病的风险下降35%-75%。报告指出，由于目前多种疗法靶向不同的生理过程，它们有可能构成组合疗法，为患者提供更好的治疗方案。在更多生物标志物的帮助下，我们将迎来和治疗癌症一样，根据患者的特征进行个体化治疗的时代。阿尔茨海默病的成因非常复杂，这也让过去的药物开发饱受挫折。可喜的是，经过科学家们多年的摸索，基于衰老生物学，针对影响阿尔茨海默病发病的多种生理过程开发疗法的策略已经成为药物开发的主流，今年报告里研发管线中多种多样的靶标就是这一策略的体现。随着阿尔茨海默病的临床开发进入现代化阶段，我们期待有效的疗法能够在不远的未来问世，为患者造福。参考资料：
[1] 2021 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 9, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report
[2] The encouraging progress of diagnostics and data sharing in dementia. Retrieved November 10, 2021, fromhttps://worlddementiacouncil.org/global-voices/bill-gates/progress-diagnostics-data
[3] GLP-1 Receptor Agonists. Retrieved November 10, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/GLP-1-Receptor-Agonists-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf
[4] 2017 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 10, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/uploads/site_static/ADDF-2017-Alzheimers-Clinical-Trials-Report.pdf
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